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Età Antica
L'attuale Palestrina sorge sull'antica Praeneste, città latina celeberrima in età antica per il Santuario della Fortuna Primigenia, santuario dedicato alla dea Fortuna Primigenia e che gli studi più recenti datano agli ultimi decenni del II secolo a.C.
I primi reperti archeologici, attestanti l'occupazione del sito e relativi a sepolture, risalgono all'inizio dell'VIII secolo a.C., alla vigilia dell'incredibile fioritura che investì la città in età orientalizzante (VIII-VII secolo a.C.).
Numerose sono le leggende che narrano la sua fondazione. Diverse tradizioni annotano come fondatore Telegono, figlio di Ulisse e di Circe, oppure l'eroe eponimo Prainestos, figlio del re Latino e nipote di Ulisse. Catone, Varrone, Virgilio e Solino, invece, legano la città alla figura di Ceculo, creduto figlio del dio Vulcano e ritrovato in fasce presso alcuni fuochi che gli avrebbero occultato la vista.

La città venne conquistata da Roma con i suoi alleati della Lega Latina, dopo aver opposto strenua resistenza durante la quale aveva stabilito un'alleanza con i Galli in funzione anti romana.
La sua posizione strategica, dominante la Valle del Sacco, grazie anche ad imponenti opere di fortificazione, un passaggio obbligato nei collegamenti tra il Lazio e l'Italia meridionale, ne favorì la fioritura, attestata dalla costruzione di un foro e dalla monumentalizzazione del santuario oracolare dedicato alla Fortuna Primigenia, datati entrambi alla fine del II secolo a.C. Il santuario si colloca tra i capolavori dell'architettura romana di epoca repubblicana, influenzato, nella scenografica disposizione a terrazze, da realizzazioni ellenistiche, ma realizzato traendo partito dalla tecnica costruttiva del cementizio.
Nel 90 a.C. i cittadini di Palestrina ottennero la cittadinanza romana. Nell'82 a.C., durante la guerra civile, la città parteggiò per Mario, che qui vi morì. Lucio Cornelio Silla, in quell'occasione, ne sterminò tutti i cittadini maschi e vi installò una colonia militare. Le iscrizioni testimoniano l'avvicendamento nelle occorrenze epigrafiche dei gentilizi prenestini.
Fu uno dei luoghi di villeggiatura preferiti da Augusto, insieme alle coste e le isole della Campania, oltre alle città vicine a Roma, come Lanuvium e Tibur.

Età Medievale
A partire dal Medioevo fu sede suburbicaria, con patrono sant'Agapito martire. Tra i suoi vescovi si contano ben cinque cardinali divenuti in seguito papi. Possedimento storico dei Colonna, fu coinvolta da questi nelle lotte contro il papato, subendo disastrose conseguenze.

Età Moderna
Nel XVI secolo diede i natali al compositore Giovanni Pierluigi da Palestrina dove nacque il 3 febbraio 1525 († Roma - 2 febbraio 1594).
Compositore italiano tra i più importanti del Rinascimento europeo, Palestrina firmava di solito le proprie lettere con il nome Giovanni Petraloysio.
Tra i cantori della cappella papale con Papa Giulio III, maestro di cappella a San Giovanni in Laterano, maestro del neonato Seminario Romano, nel marzo 1561 compose la famosa Missa Papae Marcelli, la cui importanza è legata alle riforme del Concilio di Trento.
Palestrina fu stimatissimo sia in vita che dopo la sua morte; le sue composizioni assursero a modello insuperato della polifonia vocale sacra rinascimentale della Chiesa Romana.
Nel 2015, la rock band inglese Muse omaggia il compositore nel brano Drones estratto dall'omonimo album, una canzone cantata a cappella da Matthew Bellamy.

Età Contemporanea
A partire dalla fine del XIX secolo, a causa di una carestia che colpì le popolazioni di montagna, un gruppo di agricoltori di Capranica Prenestina si trasferì in un territorio appartenente al comune di Palestrina, territorio che prese la denominazione di Carchitti (attuale frazione di Palestrina), dedicandosi alla coltivazione delle fragole[4].
Durante il Risorgimento, nel 1849, il tenente Luigi Cucelli si distinse a Palestrina accompagnando la ritirata di Garibaldi da Roma, avvenuta dopo la caduta della Repubblica Romana.
Nel 1944 il centro storico venne distrutto dai bombardamenti, ma proprio la distruzione delle costruzioni che vi si erano insediate dopo l'abbandono, permise di rimettere in luce l'antico santuario repubblicano.